PD-1抑制剂常见问答

不少患者及家属对PD-1抑制剂药物的信息还有很多疑问,今天为大家做个深度解答!

1、Opdivo与Keytruda是什么?

Opdivo是由百时美施贵宝公司研制的单克隆抗体靶向药,靶点为PD1,分子量为145kDa,于2014年获FDA审批上市的单克隆抗体。 Keytruda是由默沙东公司研制的单克隆抗体靶向药,靶点为PD-1,分子量为149kDa,于2014年获FDA审批上市。

2、PD-1免疫疗法作用机制是什么?

PD-1配体PD-L1、PD-L2与T细胞上的PD-1受体结合,从而抑制了T细胞增殖以及细胞因子分泌。PD-1受体的上调会出现在某些肿瘤中,该通路传导的信号可以抑制免疫T细胞监视作用的活化。Nivolumab是一种单克隆抗体,可以与PD-1受体结合,从而阻断其与配体PD-L1/2的相互作用,消除对PD-1通路介导的免疫应答的抑制作用。在同基因肿瘤小鼠模型中,阻断PD-1活动可以达到减小肿瘤增长的作用。

3、我应该如何接受Opdivo治疗?

您的医生会通过静脉输注,将Opdivo输入您的体内,输注时间将会超过60分钟。Opdivo每两周用一次;当与Ipilimumab联合使用时,Opdivo一般是每三周一次,总计4次,Ipilimuma也会在当天使用。然后(4次联用之后)Opdivo可以每两周一次单药治疗。您的主治医师会决定您到底需要接受多少次治疗,您的主治医师会给您做血液测试来检测是否发生副作用,如果您的复诊忘记了,请务必尽快安排复诊计划。

4、PD-1抗体药物对于不同年龄的患者群体会产生不同的影响吗?

儿童使用:尚无建立儿童群体中Opdivo的安全性和有效性的研究。 老人使用:在临床试验中,没有观察到65岁以上患者和小于65岁患者用药安全性和有效性的总体差异。

5、Opdivo会影响到病人生育吗?

当您已经怀孕,或者计划怀孕,Opdivo会伤害您未出生的宝宝 。在接受完最后一次Opdivo治疗后,至少需要再使用5个月的避孕措施,妇女方可怀孕,在治疗期间,请与您的主治医师沟通您可以使用的避孕措施 ;如果在接受Opdivo治疗期间怀孕,请您立刻与您的主治医师联系;哺乳期或者计划哺乳,目前尚不清楚Opdivo是否可以进入母乳,请在接受Opdivo治疗期间不要使用母乳喂养孩子。

6、Keytruda对生育有影响吗?

当您已经怀孕,或者计划怀孕,Keytruda会伤害您未出生的宝宝。 育龄期妇女,在接受完最后一次Keytruda治疗后,至少需要再使用4个月的避孕措施,妇女方可怀孕,在治疗期间,请与您的主治医师沟通您可以使用的避孕措施;如果在接受Keytruda治疗期间怀孕,请您立刻与您的主治医师联系;哺乳期或者计划哺乳,目前尚不清楚Keytruda是否可以进入母乳,请在接受Keytruda治疗期间不要使用母乳喂养孩子。

7、肝或肾功能受损的患者使用Opdivo需要有哪些注意事项吗?

肾损伤患者:基于一项群体药代动力学分析,肾损伤患者不需要做出剂量调整。 肝损伤患者:基于一项群体药代动力学分析,轻度肝损伤患者不需要做出剂量调整,更严重程度肝损伤患者尚未有有效数据。

8、Opdivo治疗过程中出现了输液反应,如何处理?

Opdivo会引起输液反应,甚至出现致命的案例。监测患者是否出现输液反应的病症(包括发冷、气喘、瘙痒、发红、皮疹等)。出现严重输液反应,停止注射并永久停药。

9、Opdivo治疗过程中出现了脑炎,如何处理?

Opdivo会引起免疫介导性脑炎,甚至出现致命的案例。监测患者是否出现相应的症状,检测手段包括向神经学医生咨询、脑部MRI、腰椎穿刺等。出现脑炎症状后,施用皮质类固醇(初始剂量为1毫克/千克/天,逐渐升至2毫克/千克/天)。 Nivolumab与易普利姆玛联合施用可以比两者任一单一施用更有效增强T细胞功能,在黑素瘤治疗中可以有效提高抗肿瘤响应。在同基因肿瘤小鼠模型中,对PD-1以及CTLA-4的双重阻断增益了抗肿瘤效应。

10、Opdivo治疗过程中出现内分泌紊乱,如何处理?

Opdivo会引起下垂体炎。监测患者是否出现下垂体炎的病症,根据情况施用皮之类固醇以及激素补充。 Opdivo会引起甲状腺障碍。监测患者是否出现甲状腺功能异常的病症,根据情况进行激素补充。 Opdivo会引起一型糖尿病,包括糖尿病酮酸症。监测患者是否出现高血糖症的病症,根据情况进行胰岛素补充。

11、Opdivo治疗过程中出现结肠炎,如何处理?

Opdivo会引起免疫介导性结肠炎,甚至出现致命的案例。监测患者是否出现结肠炎的病症。出现2级以上结肠炎,施用皮质类固醇(初始剂量为1毫克/千克/天,逐渐升至2毫克/千克/天)。

12、使用Opdivo(Nivolumab)出现反复发作肺炎,如何处理?

根据Opdivo的使用说明书,可见确实有部分使用Opdivo的患者会出现肺炎。到底Opdivo引起了肺炎,还是Opdivo起效,对于当地的医生而言确实很难判断。如果Opdivo引起了持续性肺炎,说明出现不可耐受副作用,应该停用该药。而且这也可能是唯一一个方法,通过暂停一段时间的Opdivo看肺炎是否改善并且不会再出现。另外你也可能被告知或看过说明,一般需要数周才能看到Opdivo明显起效,尽管出现肺炎的话会防碍判断,只能等到肺炎完全清除后方能得知效果。

13、Opdivo在晚期肾癌中的疗效比化疗好吗?

Opdivo在晚期肾癌中的疗效比化疗好。在美国临床研究CheckMate025中,将821名患者按照1:1比例随机分成两组。Opdivo组每2周按照体重3毫克/千克给药,依维莫司组每天服用一次10毫克药片。结果显示Opdivo组中位生存期25个月,客观缓解率25%,中位无进展生存期4.6个月;依维莫司组中位生存期19.6个月,客观缓解率5%,中位无进展生存期4.4个月。

14、Opdivo在转移性非小细胞肺癌中的疗效比化疗好吗?

临床研究表明Opdivo在转移性非小细胞肺癌中的疗效比化疗好。临床实验CheckMate057中,实验随机分配病人分别接受Opdivo和多西他赛。Opdivo组剂量为每2周按照体重3毫克/千克,化疗组为每3周按照体表面积75毫克/平方米。Opdivo组总体生存期长于多西他赛化疗组。Opdivo组292位病人中位总体生存期12.2个月,响应率19%,副反应率10%;化疗组290位病人中位生存期9.4个月,响应率12%,副反应率54%。

15、在接受Keytruda治疗之前,我应该告诉我的主治医师什么?

在接受Keytruda治疗之前,如果您有以下情况,请务必告知治疗医生: 有免疫系统问题,例如克罗恩病,溃疡性结肠炎,或红斑狼疮 曾经接受过器官移植 肺部有问题或有呼吸问题 有肝脏问题 有其他疾病 请告知您的主治医师,您使用的所有药物,包括处方药,非处方药,维生素和其他天然植物补充剂。 务必记下您所有服用的药物。并保存一份用药的清单,每次在换药或接受新药治疗时,给医生参考。

16、我应该如何接受Keytruda治疗?

您的医生会通过静脉输注,将Keytruda输入您的体内,输注时间将会超过30分钟,Keytruda每三周用一次。您的主治医师会决定您到底需要接受多少次治疗,您的主治医师会给您做血液测试来检测是否发生副作用,如果您的复诊忘记了,请务必尽快安排复诊计划。

17、PD-1/PD-L1抗体治疗时,肿瘤会出现什么反应变化?

化疗和靶向治疗直接作用于肿瘤细胞,治疗后出现3种肿瘤体积或径线变化形式: ①肿瘤体积或单径不断缩小(有效); ②肿瘤长大(疾病进展); ③肿瘤体积或径线无变化(稳定)。 为此,业界设计了实体瘤评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumor ,RECIST)来评价化疗和靶向药物的有效性。而PD-1/PD-L1抗体的作用原理是激活肿瘤特异性淋巴细胞来杀灭肿瘤细胞。开始PD-1/PD-L1抗体治疗后,免疫系统需要一段时间来“招兵买马”,召集淋巴细胞进入肿瘤组织并与肿瘤细胞“群殴”。由此可能产生2个不同于化疗和靶向治疗的治疗反应形式:假性进展和延迟反应。

18、Keytruda可以用于晚期转移肺癌患者的一线治疗吗?

可以。默沙东10月25日宣布,FDA批准Keytruda(pembrolizumab)用于一线治疗PD-L1表达水平≥50%且没有EGFR或ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。用法为固定剂量200mg每3周1次,直至疾病进展、出现不可耐受毒性或24个月疾病无进展。FDA批准Keytruda一线治疗肺癌是基于KEYNOTE-024的优秀临床试验数据。在这项随机、公开标注的3期临床试验中,研究人员检验了Keytruda作为单一疗法治疗非小细胞肺癌初治患者的疗效,这些患者的PD-L1表达量都超过了50%。与标准的含铂化疗相比,使用Keytruda的患者其无进展生存期(HR, 0.50 [95% CI, 0.37, 0.68]; p<0.001)与总体生存率(HR, 0.60 [95% CI, 0.41, 0.89]; p=0.005)都得到了显着的改善,分别抵达了主要与次要临床终点。

19、Keytruda在PD-L1 阳性晚期胃癌患者中的疗效如何?

临床实验KEYNOTE-012中,2013年10月23日-2014年5月5日,36名患者参与到试验中,受试者每2周给药Keytruda10毫克/千克,试验持续24个月或者当发生疾病进展或出现不可耐受的毒性时。22%的人出现完全响应,13%的人出现3级或者更严重的副反应作用。Keytruda拥有可控的毒性以及抗肿瘤的潜能。

20、Keytruda治疗期间出现输液反应怎么办?

Keytruda会引起输液反应,甚至出现致命的案例。监测患者是否出现输注反应的病症(包括严格、发冷、气喘、瘙痒、发红、皮疹等)。出现3级以上输注反应,停止注射并永久停药。

21、Keytruda治疗期间出现肾炎和肾功能障碍怎么办?

Keytruda会引起免疫介导性肾炎,甚至出现致命的案例。监测患者是否出现肾功能障碍的症状。出现2级以上肾炎,施用强的松(初始剂量为1毫克/千克/天,逐渐升至2毫克/千克/天)。

22、Keytruda治疗期间出现肝炎怎么办?

Keytruda会引起免疫介导性肝炎,甚至出现致命的案例。监测患者是否出现肝炎的病症。出现2级以上肝炎,施用皮之类固醇(初始剂量为1毫克/千克/天,逐渐升至2毫克/千克/天)。

23、Keytruda治疗期间出现肺炎怎么办 ?

Keytruda会引起免疫介导性肺炎,甚至出现致命的案例。监测患者是否出现肺炎的病症,使用放射影像技术对有疑似病症的患者进行检测。出现2级以上肺炎,施用皮之类固醇(初始剂量为1毫克/千克/天,逐渐升至2毫克/千克/天)。

24、Keytruda暂停的情况有哪些?

当患者用药后出现2级肺炎、2级或3级结肠炎、3级或4级内分泌病、2级肾炎、天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)浓度是3-5倍正常值上限或总胆红素含量在1.5-3倍正常值之间、任何其他严重或3级的治疗引起的副作用。

25、Keytruda永久暂停的情况有哪些?

当患者用药后出现任何威胁到生命安全的副作用、3级或4级肺炎或2级严重性的复发性肺炎、3级或4级肾炎、AST或ALT要高于5倍正常值上限或总胆红素高于3倍正常值上限、3级或4级输注相关反应、持续性的2级或3级副反应且在最后一剂量的用药12周后没有缓解、任何3级副作用复发。

26、怎样判断有效?

根据肿瘤标志物或者CT检查结果。其中肿瘤标志物能很快看出药物是否有效。在开始盲试药物之前,最好先找到一个敏感的标志物,并测定用药前的数值。

27、肿瘤标志物是什么?

医学家发现了许许多多的肿瘤标志物(顾名思义,就是用来代表肿瘤的东西),大多是血液里的蛋白质,比如CEA、CA125、CA199、AFP、CA153、SCC、NSE等。这些蛋白质,一般都是癌细胞分泌到血液里的,普通的细胞一般不分泌,因此可以通过血液中这些蛋白质的含量的高低,来判断肿瘤的大小和多少。

28、药物起效后能停药吗?

人的免疫系统是有记忆功能的,药物刺激起效之后,这个记忆功能还在,所以不需要持续用药。但具体疗程由医生根据病情及患者情况决定。

29、PD-1会耐药吗?

理论上来说会耐药,但由于可以停药,所以只要控制好药物使用频次,耐药可以延长。

30、PD1的副作用有哪些?

最严重的是间质性肺炎,其他最常出现的为皮疹和疲劳,发生概率为30%,间质性肺炎的发生率在3%以下,同时常见发热、寒战、发痒、皮疹。如果出现副作用,可以在使用药物前期预防性的使用小剂量地塞米松,可以减少副作用的发生率,在注射过程中速度慢一点,副作用出现的几率相对小一点。

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